饮食调控与细胞衰老：延长健康寿命的新方向

本文来自微信公众号 Aging，原标题：Cell系列重磅综述：系统阐述饮食干预与衰老的关系

细胞衰老是指在多种因素影响下导致细胞周期停滞的过程，是衰老的重要标志。衰老和衰老相关分泌表型(SASP)是一组异构的分泌因子，可破坏组织稳态并促进衰老细胞的积累，进而导致机体功能异常。

长期以来，饮食干预被认为可以改善健康状态并延长寿命。越来越多的文献表明，衰老与饮食有关，包括卡路里和特定的膳食营养素的摄入。2024年8月22日，来自美国威斯康辛大学麦迪逊分校医学系的Dudley W. Lamming教授团队在Cell子刊 Cell Metabolism 杂志发表题为“A nutrigeroscience approach: Dietary macronutrients and cellular senescence”的综述。

该综述回顾了目前已知的膳食营养素对衰老和SASP的影响，并阐述了介导这些影响的机制，从而为促进健康衰老和延长寿命提供新的方向。

随着人口老龄化的加剧，与年龄相关的疾病给家庭和医疗保健系统带来了巨大的负担。延长健康寿命，即生命中相对没有损害生活质量的寿命，是减轻这些负担的有效方法。因此，了解驱动衰老的过程对于开发有效的、可转化的干预措施以改善健康和延长寿命是必要的。

衰老的一个标志是“细胞衰老”。在某些因素的影响下，细胞进入不可逆的细胞周期停滞的状态，从而应对压力，尤其是那些引起DNA损伤的压力。衰老在生命早期有诸多益处，包括防止肿瘤发生、促进伤口愈合和再生等。然而，与拮抗多效性一致(即，在年轻时有益的机制随着年龄的增长而变得致命)，衰老的有害影响在生命的后期被观察到。

维持组织稳态的重要措施是防止衰老细胞(SnCs)的积累。包括M1巨噬细胞、自然杀伤细胞、T细胞和中性粒细胞在内的多种免疫细胞都具有清除SnCs的能力。这些免疫细胞的功能随着年龄的增长而下降，从而削弱老年人对SnCs的清除能力。

图 1细胞衰老如何改变细胞功能并促进衰老

衰老疗法与延缓衰老密切相关，通过转基因方法清除SnC可以延缓多种与年龄相关疾病的发生，从而延长寿命。SnCs可以被称为Senolytics的小分子药物选择性的消除（或者衰老细胞产生的SASP可以被称为Senomorphics的药物抑制）。在临床前模型中，一些抗衰老药物已被证明可以缓解衰老相关的表型。

基于促进健康老龄化的重要性，近些年科学家的注意力逐渐集中在饮食干预上，如卡路里限制(CR)，它可以改善多种生物的健康状态并延长寿命。此外，这篇综述还重点关注营养素摄入与衰老的关系，并强调潜在的营养信号通路介导对衰老的治疗作用。

细胞衰老的特征

衰老的特征包括信号通路的改变，如DNA损伤反应、细胞周期阻滞、分泌表型、细胞凋亡抵抗、代谢和内质网应激，以及形态学改变，如细胞大小和形状、质膜组成、溶酶体含量增加和线粒体积累。下面将更深入地讨论衰老的具体特征。

1、细胞周期停滞

60多年前，伦纳德·海弗利克发现，培养的人类细胞寿命有限，称为“复制衰老”。这种细胞周期阻滞的主要驱动因素是周期蛋白依赖性激酶抑制剂(CDKIs)，包括p16和p21。p16的表达增加，可被氧化应激、DNA损伤和衰老本身等多种刺激激活，抑制磷酸化的RB蛋白，通过RB介导的细胞周期G1检查点导致细胞周期阻滞，以阻止进入S期。DNA损伤导致p53磷酸化，从而上调p21，而p21也抑制pRB。其他促进衰老的CDKIs包括p15和p19，以及MDM2/p53调节因子p14Arf及其小鼠同源物p19Arf，但这些替代CDKIs作为衰老标志物的使用和研究明显较少，因为它们来自相同的基因位点，可能对p16发挥冗余作用。

2、SASP

2008年，朱迪思·坎皮西发表了她对SASP的发现和描述，揭示了衰老的全新一面。SnCs产生高度异质性的细胞因子、趋化因子、金属基质蛋白(MMPs)、脂质、生长因子、代谢物、核酸和细胞外囊泡的混合物，统称为SASP。SASP主要是对常见衰老诱导物(如端粒磨损、基因组不稳定、氧化应激、导致肿瘤活化的致癌应激和线粒体功能障碍)的转录反应，部分由促炎转录因子核因子κB (NF-κB)和环GMP-AMP合成酶以及干扰素基因刺激因子(cGAS-STING)途径介导。

衰老诱导剂可以影响SASP的产生，也可以影响SASP的量。例如，线粒体功能障碍相关衰老(MiDAS)具有独特的SASP，它不依赖于NF-κB信号。损伤相关分子模式(DAMPs)代表标记HMGB1以p53依赖的方式介导SASP，而不依赖于p16。这表明产生的 SASP 取决于诱导剂，确定要评估哪种 SASP 应根据具体情况进行考虑。这也表明 SnC 标记物本身可能具有各自的 SASP。与此一致，不同组织和可能的细胞类型之间的 SnC 产生的 SASP 也各不相同，因为已观察到不同组织中 p16 和 p21 阳性 SnC 之间的 SASP 存在显著差异，其中 p21阳性的 SnC 更具炎症性并表达更多 SASP 因子。

3、形态改变

SnC 体积较大，形状不规则，伴随核形态的变化。未折叠蛋白质反应的改变导致 SnC 细胞尺寸的增加。层蛋白 B1 是维持核结构的关键蛋白质，在 SnC 中下调，而层蛋白B1的丢失则导致细胞质染色质碎片释放到细胞质中，激活cGAS-STING，产生SASP因子。衰老还具有溶酶体蛋白上调和溶酶体含量增加的特征。最广泛使用的衰老标志之一是衰老相关 β-半乳糖苷酶 (SA-β-Gal) ，一种由Glb1编码的溶酶体水解酶，可催化 β-半乳糖苷的水解。SA-β-Gal 表达随着衰老而增加。相反，Glb1基因的敲低与健康的改善和衰老的减少有关。有趣的是，虽然 SnCs 由于溶酶体含量的改变而改变了细胞间 pH 值，但这种变化会导致谷氨酰胺分解增加，从而中和细胞内 pH 值。

4、衰老特征

最近开发了几种用于识别 SnC 的衰老/SASP 基因组，包括 SenMayo 和 SenSig，它们可以高保真度地识别跨组织和物种的 SnC。这些 SnC 基因组利用单细胞 RNA 测序来了解细胞内的变化，它们也可以揭示 SnC 与其他细胞类型之间的信号串扰。SenMayo 包括与代谢相关的因素的变化，例如许多胰岛素样生长因子 (IGF) 结合蛋白。已证实许多与能量平衡、氧化还原稳态和抗氧化剂有关的代谢物在 SnC 内发生了改变。例如，SnCs 采用更多的糖酵解状态，该状态受丙酮酸代谢调节，并降低苹果酸代谢，导致烟酰胺腺嘌呤二核苷酸 (NAD + )/NADH 状态降低和细胞增殖减少。此外，一种新的机器学习程序衰老细胞识别 (SenCID) 方法利用大量单细胞转录组可以识别 6 种具有不同轨迹和对衰老药物敏感性的不同类型的 SnC。这些基因组是与衰老相关的以下基因组的补充：SeneQuest，细胞年龄，CSGene，哺乳动物衰老的保守基因表达特征，GO 术语细胞衰老，KEGG 通路细胞衰老以及细胞衰老和SASP的反应组通路。许多衰老基因集已被审查并进行分析以确定一个普遍存在的基因集。

5、代谢功能障碍

SnCs 的积累与器官代谢能力下降有关，最终导致与年龄相关的代谢疾病发生，如肥胖症和Ⅱ型糖尿病 (T2D)。肥胖和Ⅱ型糖尿病都可能导致其他与年龄相关的疾病，如心血管疾病、肾脏疾病和癌症。此外，极度肥胖者的皮下脂肪显示出 SnC 负担增加，并且与胰岛素抵抗增加有关，这是 Ⅱ型糖尿病的病理生理方面。另一种以器官功能障碍为特征的疾病是非酒精性脂肪性肝病 (NAFLD)，这种疾病影响了西方世界约 30% 的人口。值得注意的是，清除 SnC 会导致 Ⅱ 型糖尿病或非酒精性脂肪肝等代谢紊乱得到改善。

CR 与细胞衰老

CR 是延缓衰老的金标准，可以减缓衰老的多种特征。短短 8 周CR，对肝脏、白色脂肪组织 (WAT)、胰腺和肾脏中的 SA-β-gal、p16、p21、DNA 损伤 (γH2AX) 和 DNA 修复 (BRG1) 进行评估，发现CR 可显著减轻 SnC 负担。在人类中，为期10 年的 30% 的 CR 降低了乙状结肠粘膜中p16、IL-6、IL1α和Mmp9的表达，而 12-24 个月的干预则显著降低了 WAT 中 SenMayo 基因组的表达。18 周的 CR 可降低老年人体内的循环衰老生物标志物。CALERIE-II 临床试验中，接受了为期 2 年的 14% CR 方案，发现酸性分泌蛋白和富含半胱氨酸 (SPARC) 和血小板活化因子乙酰水解酶 (PLA2G7)两种基质细胞蛋白减少，这两种蛋白均会导致小鼠出现炎症和代谢失调。

表1CR及其对衰老的影响

膳食常量营养素和细胞衰老

虽然 CR 是一种非常有效的饮食干预措施，但一直以来被认为难以坚持。因此迫切需要寻找潜在饮食替代方案，例如减少膳食常量营养素（即蛋白质、碳水化合物和脂肪）的摄入，以产生与 CR 类似的益处。虽然饮食干预延长寿命的能力已得到充分证实，但膳食常量营养素如何影响衰老尚不清楚。

1、蛋白质

尽管普遍观点建议饮食摄入蛋白质，但较高的蛋白质摄入量与癌症、糖尿病和糖尿病死亡率的增加有关。有研究表明蛋白质限制（PR）可促进人类和啮齿动物的代谢健康，并延长小鼠的健康寿命和寿命。虽然目前只有少数研究探讨蛋白质如何影响衰老，但最近的一项研究发现，肝脏中p16和p21的表达与蛋白质消耗有关，PR可降低老年雄性小鼠肝脏中的IL1α和TNFα 。

表 2膳食蛋白质和氨基酸的改变及其对衰老的影响

2、氨基酸

PR 结果表明，单个氨基酸可能会影响 SnC 负担。例如，82.5% 的蛋氨酸限制 (MR) 可延长啮齿动物的寿命，降低 C57雄性小鼠肾脏中的 p16、p21 和 SASP水平。此外，97% MR 会降低培养的人类二倍体成纤维细胞中的 SA-β-Gal 表达，以及降低人心脏成纤维细胞中的 p16 和 p21 并增加层蛋白 B1 的表达。然而，为期 5 周的蛋氨酸胆碱缺乏 (MCD) 饮食干预会增加肝损伤和 NAFLD 评分，同时伴有炎症增加，表明衰老有所增加。

PR 的许多好处都是由于膳食支链氨基酸 (BCAA；亮氨酸、缬氨酸和异亮氨酸) 含量降低。限制 BCAA (BCAA-R) 可改善 C57BL/6J 小鼠的代谢健康，仅限制异亮氨酸不仅可以延长寿命，还可以降低 HET3 小鼠肝脏中IL1α的表达。相比之下，从晚年开始限制异亮氨酸会导致雄性小鼠肝脏中p21表达增加。

相反，氨基酸转运蛋白 SLC6A15 的消耗或介导 BCAA 分解代谢的酶 BCAT1 的过度表达，都会导致细胞内 BCAA 减少，并导致小鼠肝脏和成纤维细胞培养中 SASP 的显著衰减。类似的，抑制与年龄相关的 miR-743b-3p 增加可通过调节 BCAA 分解代谢来防止肝细胞衰老。在人类 HepG2 肝细胞癌细胞中，BCAA 补充剂会导致过早衰老。

几种非必需氨基酸也可能在调节衰老中发挥作用。牛磺酸在几种物种中随年龄增长而减少，而膳食补充牛磺酸可延长小鼠的寿命。脯氨酸的补充可减缓培养的间充质干细胞 (MSCs) 的衰老，脯氨酸与牛磺酸一样，随着年龄的增长而减少。补充精氨酸会降低培养细胞中 SA-β-Gal 的表达，然而长期接触精氨酸会加速衰老。

虽然至少有 7 种氨基酸会影响衰老，但还有 13 种其他常见膳食氨基酸和其他稀有膳食氨基酸尚未评估对衰老的影响。此外，目前还不清楚不同饮食来源的蛋白质是否会对衰老产生不同的影响。例如，来自植物而非动物的蛋白质与代谢综合征的风险较低有关，这表明蛋白质来源也可能影响 SnC 负担。

3、碳水化合物

随后研究人员探讨了碳水化合物摄入与衰老的关系。在高葡萄糖培养基中培养各种类型的细胞会加速衰老，包括人类视网膜内皮细胞、人类皮肤成纤维细胞、肾小管上皮细胞、牛视网膜内皮细胞和人类二倍体成纤维细胞。相比之下，限制培养基中的葡萄糖可延长其复制寿命并减少内皮细胞和 IMR-90 人二倍体成纤维细胞的衰老。

除了葡萄糖之外，糖源已被证明会影响器官功能和衰老细胞积累。例如，果糖会导致脂肪肝和肝癌，高蔗糖西方饮食（WD）会加速小鼠肝脏的衰老，高脂肪、高果糖饮食会导致小鼠海马体衰老。在培养的成纤维细胞中，果糖补充会诱导 SASP 的产生。

在小鼠中，D-半乳糖注射会加速大脑和肝脏的衰老表型。服用 D-半乳糖会导致许多组织发生严重炎症，这表明在哺乳动物中，饮食中的 D-半乳糖可诱导体内衰老，从而导致炎症增加。这种对炎症的强效作用可能是通过诱导 mTOR 复合物 1 介导的。

虽然葡萄糖、果糖和半乳糖可以诱导衰老，但高果糖玉米糖浆 (HFCS) 会影响 SnC 负担的证据有限。HFCS 是一种高度精制的糖，在肝脏病变中发挥作用，目前尚不清楚 HFCS 是否能单独诱导衰老。重要的是，碳水化合物包括单糖和复合碳水化合物，本综述主要关注单糖。抗性淀粉是一种复合碳水化合物，被认为可以减轻与年龄相关的炎症，这表明它可能对衰老有影响。与此一致，喂食含有更多抗性淀粉的饮食的小鼠衰老和各种组织中的 SASP 基因表达减少。总的来说，虽然简单的糖会导致衰老，但抗性淀粉形式的复合碳水化合物可以防止衰老。

表 3饮食碳水化合物的改变及其对衰老的影响

4、脂肪

高脂肪、高蔗糖已被证明会对代谢健康和寿命产生负面影响。大约 70% 的美国人超重或肥胖，导致患上与年龄相关的疾病的风险增加。具体来说，HFD和WD会导致糖尿病、肥胖症和心血管疾病。HFD 和 WD 的这些负面后果可能部分是由于饮食引起的 SnC 的积累。

在多个小鼠品系中，HFD 可在短短 2 个月内诱导附睾 WAT (eWAT) 衰老，还增加了各种小鼠品系的杏仁核、海马、皮质、肾脏、肝脏、皮肤、骨髓来源的 MSCs 和主动脉中的 SnC 负担。

衰老标志物在高脂饮食后表达增加，这种现象在各种器官中都存在。在 Sprague-Dawley 大鼠中，9 周的高脂饮食导致肝脏中 p16 mRNA 和蛋白质表达增加。有趣的是，终生以 HFD 喂养的育肥和牛，其腹股沟 WAT、eWAT 和棕色脂肪中的 SA-β-半乳糖苷酶 (SA-β-gal) 也显著增加。对于狒狒来说，高脂肪、高胆固醇饮食会增加股动脉内皮细胞中 SA-β-半乳糖苷酶的活性。

值得注意的是，本文引用的研究中使用的许多高脂肪饮食都以猪油为主要脂肪来源，导致饱和脂肪酸增加，从而促进衰老。此外，SnC 可上调致癌基因诱导的衰老中的 β-氧化并提高脂肪酸的合成，从而促进 SASP 的产生，并降低硬脂酰辅酶 A (CoA) 去饱和酶（分解饱和脂肪酸），表明饱和脂肪酸在衰老过程中起着关键作用。

表 4膳食脂肪对衰老的影响

微量营养素

微量营养素也是饮食的重要组成成分，包括对组织功能有作用的必需维生素和矿物质。微量营养素还在生物体衰老和衰老中发挥作用，特别是在抑制 SASP 方面。维生素 E 已被证明可以延缓人脐静脉内皮细胞 (HUVEC) 和成纤维细胞培养中的衰老。维生素 D 降低小鼠巨噬细胞中的 NF-κB 活性，表明它可能降低 SASP。此外，维生素 B2 转运蛋白的表达可减缓 U2OS 细胞的衰老。如上所述，MCD 饮食会增加 NAFLD 评分和炎症，MR 可以减缓衰老，这表明胆碱（一种类似维生素的微量营养素）可能具有健康益处。除维生素外，来自可可的多酚已被证明可以通过调节听觉细胞系中的 Sirtuins 来抑制衰老。原花青素C1是葡萄籽提取物（GSE）中的多酚成分，可减轻SnC负担并延长小鼠的健康和寿命。在矿物质方面，长期接触高剂量的锌也会加速人体内皮细胞的衰老。镁缺乏会加速培养细胞的衰老，而饮食补充可以延长早衰小鼠的寿命。研究表明，富含多酚的鼠尾草（Salvia haenkei）植物提取物也能延长健康和寿命，并减缓多个器官的衰老。还有许多其他微量营养素在衰老中的作用尚待评估。总体而言，我们对膳食微量营养素如何影响 SnC 负担和衰老仍知之甚少。

与衰老有关的营养反应途径

存在一个复杂的营养反应机制网络，热量限制和常量营养素限制通过该机制影响细胞衰老。热量限制可激活促长寿营养传感器，如 AMP 活化蛋白激酶 (AMPK)、sirtuins 和叉头框 Os (FOXOs)，并抑制负长寿调节剂生长激素和 mTOR，从而减轻 SnC 负担。

图 2热量限制和膳食常量营养素限制如何改变营养途径以影响衰老

总结

显然，衰老在年龄相关的疾病发生发展中起着重要作用，而抗衰老饮食干预可能部分通过防止 SnC 的积累而发挥作用。清除 SnC 可以延缓多种与年龄相关的疾病的发生，并延长小鼠的寿命。本文讨论了饮食干预（特别是通过调节特定饮食常量营养素延长寿命的新兴饮食干预）如何通过多种营养反应机制调节衰老。

虽然像 CR 这样的饮食方案需要禁食和减少卡路里摄入量调节 SnC，但降低常量营养素及其成分水平的饮食也可以调节 SnC。正如本文讨论的那样，膳食蛋白质、碳水化合物和脂肪都在调节各种组织和细胞类型中的 SnC 方面发挥作用。膳食常量营养素的这些改变还会启动不同的营养反应途径，从而促进或防止 SnC 负担。

总之，饮食中的常量营养素和营养信号通路可以调节衰老。然而，为了获得对调控人类衰老的新见解，我们仍需要进一步研究这些饮食成分及其相关的营养信号通路如何影响衰老，以及进一步测试整个生物体的衰老和遗传多样性。通过更好的了解衰老，无论是通过减少其积累，还是通过促进其清除，都可以开发出针对 SnC 的药物。此外，通过采用营养科学方法减少 SnC 负担，可以最大限度地发挥针对 SnC 的治疗益处。总而言之，在饮食、衰老和靶向该过程如何影响健康寿命方面，我们还有很长的路要走。

参考文献：

https://www.cell.com/cell-metabolism/fulltext/S1550-4131(24)00327-9