穿越时空的健康长寿之旅：回顾与展望
对健康长寿的追求一直是人类历史长河中永恒的主题，从古希腊直到现代，从丰富的考古学证据和无数的文献记载，到现代资本市场大佬们对长寿的疯狂，展示了人类对健康长寿的不懈努力。
人类漫漫长寿路
古希腊-罗马时期，希波克拉底提出 “四体液学说”医学理论, 古希腊医学围绕体液理论展开，使人类医学摆脱神学, 迈入了自然医学模式。 亚里士多德阐述了关于老年和死亡的观点，修正了柏拉图和苏格拉底对死亡认知。
公元前2世纪中国魏伯阳的炼丹书展示了炼制长生不老丹药的方法，秦始皇寻找长生不老仙丹的故事永久流传，汉武帝也热衷于寻求神仙和长生不死之药。区别于西方炼金术，中国的炼丹术更关注如何实现长生不老。东汉时期，炼丹术人才辈出。
阿拉伯炼金术的先驱和医学史上极有影响力的学者， 阿维森钠与盖伦提出衰老理论。炼金术和中国的炼丹术成为现代化学的起源。 中世纪医学和人文主义蓬勃发展，罗格·培根作为实验科学的先驱，提出通过养生学和药理学来抗衰老。
17世纪充满天才，弗兰西斯·培根和笛卡尔等科学家致力于研究知识的实用性，对衰老进行了深入的探索，各自提出了长寿和衰老的理论。 启蒙运动的出现加速了科学技术的发展，人们满怀信心，将长寿视为未来可能实现的目标。本杰明·富兰克林等人乐观地认为，科技的进步将使所有疾病得到预防和治疗，甚至衰老也能被阻止。
19世纪人们逐渐意识到衰老与疾病的关系，不断深入研究衰老的各种因素。有学者发现疾病并非引起衰老的真正原因，而是随着衰老才易患病，转变了人们的研究方向，更加关注衰老原因和机制的研究。
20世纪分子生物学蓬勃发展，衰老研究进入基因时代。1983年科学家Klass发现了一个延长寿命的基因突变age-1，它可将线虫的寿命延长40%至60%，这是一个极为重要的里程碑。另一方面，科学家发现限制热量摄入可以延长小鼠和大鼠的寿命。岁月不饶人，受到鼓舞的人们迫不及待地用自己做试验，通过节食甚至饥饿以求延长寿命。
21世纪人类迎来AI时代的辉煌，对衰老和遗传研究的知识积累达到新的顶峰，新的研究成果层出不穷。人类对衰老的认知继续发展， 衰老的特点是生理健康逐渐丧失，导致功能退化和脆弱性增加。在分子水平上，衰老属性包括DNA损伤、表观遗传修饰、端粒缩短、蛋白质聚集以及异常线粒体和溶酶体的积累。在细胞和有机体水平上，体现为细胞衰老、干细胞耗竭、营养感应受损和慢性低水平炎症。与认知的发展相对应，抗衰老实践丰富多彩，但总体上可分为两类：一是设法减缓衰老过程以延长人类寿命，二是使用人工智能和先进算法来预防死亡。
当前抗衰老探索的现状和展望
对衰老标志的定义，为研究衰老过程和开发抗衰老药物提供参考方向。12个衰老标志是：DNA不稳定、端粒磨损、表观遗传改变、蛋白质稳态丧失、营养感应失调、线粒体功能障碍、细胞衰老、干细胞耗竭和细胞间通讯改变、巨自噬功能丧失、慢性炎症和生态失调。
生物技术和遗传学的进步促进新的抗衰老疗法的发展，包括干细胞疗法、基因疗法和端粒酶激活。抗衰老研究的重点转向对衰老机制的深入了解，并开发可以减缓或逆转衰老过程的干预措施。
正在进行的研究探索了一系列潜在的干预措施，包括 senolytics（清除衰老细胞的药物）、二甲双胍（一种可能具有抗衰老特性的糖尿病药物）以及各种形式的基因疗法。基因编辑技术的进步，例如CRISPR/Cas9，可以更精确地操纵与衰老过程相关的基因。尽管抗衰老研究取得了重大进展，但大部分研究仍然是在非人类系统中进行。
近年来许多抗衰老策略的一个特点是注重预防，试图通过养生来避免疾病，而不是在疾病发生后进行治疗。通常采用激素、辅因子、抗氧化剂等产品或替代品。这种方法的目的是主动地减缓与年龄相关疾病的发展，从而减少对反应性的和对症治疗的依赖。
现代抗衰老策略理念的重点是促进健康衰老和延长健康寿命。抗衰老策略不是试图扭转衰老过程，而是旨在降低与年龄相关的疾病和残疾的风险，维持身体和认知功能，并提高晚年的整体福祉。
现代抗衰老策略概念的主要特征包括：注重预防、综合方法、个性化方法、强调生活质量和多学科方法。针对衰老标志的各种抗衰老策略已得到广泛探索，包括联体共生、代谢调控、衰老细胞消除和细胞重编程。下图展示不同抗衰老策略和所针对不同衰老标志之间的关联 (Image credit: Dr. Rumiana Tenchov, 2024)。
上图提示，体育锻炼、控制热量摄入和代谢调控作用于最广泛的衰老标志物，如果你能自律，这些将是可以自我实践延缓衰老的好方法。干细胞治疗、衰老细胞消除、自噬增强、细胞重编程、端粒再激活等抗衰老策略的有效性则依赖于生物科技公司的研究突破和技术创新。 这些延缓老化的措施是一个逻辑上合理的参考方向，在实践上还需要更深入的研究。 基于抗衰老市场的巨大商业利益，资本市场可望对走在前沿的抗衰老研究公司持续投入，长寿市场也将快速成长，预计到 2024 年将达到 2710 亿美元，预计未来5年将增长50%。
世界顶级抗衰老研究公司
这些科技公司的研究与实践领域包括基因组不稳定性、端粒磨损、表观遗传改变、蛋白质稳态丧失、营养感应受损、线粒体功能障碍、细胞衰老、干细胞耗竭和细胞间通讯改变。
BioAge Lab (美国)：开发一系列疗法，通过针对衰老的分子原因来延长健康寿命。BioAge 使用其发现平台，该平台将专有的纵向人体样本的定量分析与详细的健康记录相结合，以绘制关键的疾病图谱。通过使用多样化的药物组合来针对衰老机制，以全新方式治疗或预防与年龄相关的疾病。
BlueRock (美国): 开发了一种独一无二的细胞+基因技术，可将成熟细胞重新编程回 iPSC 并增强其治疗能力。 然后使用先进的生物加工技术重新分化这些 iPSC，从而替代受损或患病的细胞。
Altos Labs (美国): 开发可以延缓或逆转人类衰老过程的延寿疗法。为此目的，发展基于诱导多能干细胞的专用细胞疗法。 据称Altos Lab是到目前为止融资最多的生物技术初创企业，投资者包括亚马逊创始人杰夫·贝索斯 (Jeff Bezos) 。该公司利用细胞重编程技术为人类开发延长生命的疗法， 致力于延长人类的“健康寿命”。
Gero (新加坡): 开创理解、测量并最终控制衰老进程的方法，将衰老视为一个动态过程，并利用来自生物库和大型医学研究的大数据。源自动力系统理论和复杂系统物理学的分析方法的结合产生了衰老预测模型，用于发现衰老的生物标志物。
Insilico Medicine (香港/美国)：开发人工智能驱动的药物发现平台，以确定癌症、纤维化和免疫等疾病的新靶点和分子结构。其使命是通过用于药物发现和衰老研究的创新人工智能解决方案来延长健康寿命。该公司渴望成为药物发现、个性化医疗和抗衰老干预领域的领导者。
Rejuvenation Technologies (美国)： 发明通过延长端粒以延长人类健康寿命的解决方案，通过 mRNA 的传递实现体内端粒延伸，TERT mRNA 在数小时内被降解，TERT 蛋白在数天内被降解，但在这短暂的时间内，端粒迅速延长，可在数小时内扭转多年来端粒缩短的情况。
Unity Biotechnology (美国): 开发新型疗法, 探索许多衰老疾病的根本原因，通过选择性地消除或调节衰老细胞，将衰老或受损的组织恢复到功能更健康的状态。所生产的药物可以去除衰老细胞，同时使其他细胞不受影响。据推测，衰老细胞会破坏组织结构和功能，因此去除这些细胞可以预防或延缓组织功能障碍，从而延长人的寿命。
Human Longevity (美国)：由人类基因组测序领域的先驱者创建，其愿景是通过数据驱动创建精准的个性化医疗，不仅可以干预，还可以消除癌症和重大疾病。通过持续分析客户的健康数据，将治疗从被动变为主动，提供预防性和个性化的健康服务。
Juvenescence (英国)：专注于衰老和年龄相关疾病的药物开发和相关的人工智能，发现能够减缓、阻止或逆转衰老的颠覆性药物。
Celularity (美国)：开发现成的胎盘衍生同种异体细胞疗法，包括转基因和未修饰的 NK 细胞、工程化 T 细胞（包括 CAR-T 细胞）和间充质样贴壁基质细胞 (ASC)，针对多种癌症、免疫性疾病、传染性疾病和退行性疾病。
Calico (美国): 这是Google设立的生物科技公司，主要研究对抗癌症、衰老相关疾病及延长寿命的科技。 该公司雄心勃勃的使命是，致力于更好地理解控制衰老和寿命的生物学，并利用所获知识发现和开发干预措施，使人们能够过上更长寿命、更健康的生活。
回顾几千年来人类追求健康长寿的历史，青春之泉和不老仙丹一直是个美丽的幻想，但生活在21世纪的人类比以往任何时候都更接近将这个传说变成现实。
参考资料：
[1] Campisi, J., Kapahi, P., Lithgow, G.J. et al. From discoveries in ageing research to therapeutics for healthy ageing. Nature 571, 183–192 (2019). https://doi.org/10.1038/s41586-019-1365-2
[2] Carlos López-Otín， Maria A. Blasco， Linda Partridge， Manuel Serrano， Guido Kroemer：Hallmarks of aging: An expanding universe https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(22)01377-0
[3] Rumiana Tenchov, Janet M. Sasso, Xinmei Wang, and Qiongqiong Angela Zhou. Antiaging Strategies and Remedies: A Landscape of Research Progress and Promise. ACS Chemical Neuroscience 2024 15 (3), 408-446. DOI: 10.1021/acschemneuro.3c00532
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