Nature重磅：只需一针，让免疫系统“返老还童”，新型抗衰老疗法恢复年轻的免疫特征

本文为授权转载，原文发表于微信公众号 生物世界。

单个造血干细胞（HSC）就可以产生所有血细胞并自我更新，以维持生命中的干细胞库。造血干细胞具有功能异质性，并可能在淋巴和髓系细胞谱系中的贡献不同。至少存在两类造血干细胞（HSC）亚群——bal-HSC（淋巴-髓系平衡造血干细胞）和my-HSC（髓系偏向造血干细胞），前者能够平衡产生淋巴细胞和髓系细胞，后者倾向于主要产生髓系细胞。相较于bal-HSC，my-HSC的比例会随着年龄的增长而增加。

这种与年龄相关的从bal-HSC到my-HSC的转变减少了淋巴细胞生成，增加了髓系细胞生成，从而导致老年人的许多病理现象，包括适应性免疫下降、炎症和多种髓系相关疾病。这也提示我们，如果能开发一种治疗方法，让免疫系统回到更多的造血干细胞（HSC）及较少的my-HSC这种更年轻的状态，从而更平衡的产生淋巴细胞和髓系细胞，就可能解决年龄相关病理现象。

2024年3月28日，斯坦福大学 Irving Weissman 团队和美国国立卫生研究 Kim Hasenkrug 团队合作，在 Nature 期刊发布了题为：Depleting myeloid-biased haematopoietic stem cells rejuvenates aged immunity 的研究论文。

研究团队开发了一种抗体疗法，通过靶向清除老年小鼠体内的my-HSC，提高bal-HSC的比例和数量，让老年免疫系统重新回到年轻状态，恢复年轻的免疫特征，减少年龄相关的免疫功能下降，提高了老年小鼠对病毒感染的保护性免疫。

免疫系统的衰老以淋巴造血和适应性免疫下降、炎症和髓系病变增加为特征。年龄相关的自我更新造血干细胞（HSC）亚群的变化被认为是这些现象的基础。 在青年时期，具有淋巴细胞和髓系细胞平衡产生的HSC（bal-HSC）占主导地位，从而促进启动适应性免疫反应所需的淋巴造血，同时限制可能促炎的髓系细胞的产生。 而在老年时期，偏向髓系细胞产生的造血干细胞（my-HSC）比例增加，导致淋巴造血减少和髓系造血增加。

小鼠的造血干细胞（HSC）的两个亚群bal-HSC和my-HSC，可以根据CD150表达水平区分，bal-HSC低表达CD150，而my-HSC高表达CD150。除了CD150，还有CD41、CD61、CD62p和NEO1等十几个细胞表面蛋白在my-HSC表面高表达。为了确定my-HSC上的最佳靶点，研究团队使用抗体和流式细胞术评估了它们在my-HSC和bal-HSC细胞表面的水平。

结果显示，相对于bal-HSC，my-HSC上最富集的细胞表面蛋白是CD41、CD62p和NEO1，研究团队将它们与CD150一起作为抗体介导的my-HSC的候选靶抗原，并针对这些靶抗原单独开发了抗体来靶向耗竭my-HSC。

结果显示，抗体靶向CD150足以在体内大量耗竭my-HSC。为了进一步提高抗体介导的对my-HSC的清除效率，研究团队在抗CD150抗体的基础上添加了抗CD47抗体和/或抗KIT抗体，能够大约1周后时间后产生更强的my-HSC清除效果，并增加了骨髓中bal-HSC的比例和绝对数量。这些结果表明，联合使用抗CD150抗体、抗CD47抗体和抗KIT抗体，是最有效的my-HSC清除方案。

该研究进一步显示，在体内靶向和清除my-HSC，能够让免疫系统恢复年轻特征，例如更多的常见淋巴细胞祖细胞和其他免疫细胞，同时使免疫功能下降的年龄相关的炎症标志物减少。此外，经过治疗的老年小鼠能对病毒感染产生更好的免疫应答。

小鼠和人类之间在衰老过程中造血干细胞（HSC）的变化及my-HSC的扩增的保守性表明，这项临床前研究可以支持临床治疗方案的发展，以帮助人类免疫系统恢复年轻状态，从而对许多年龄相关问题产生广泛影响。当然，还需要进一步的临床前和临床研究来确定这种免疫疗法在人类中的可行性。

需要指出的是，在老年时增加淋巴细胞的产生，能够让免疫系统恢复年轻特征，增强抗感染能力，但这也可能会提高肿瘤生长（例如白血病）的风险，因此，需要加强免疫监察以揭示通过免疫疗法来恢复免疫系统年轻特征的长期影响。

论文链接：

https://www.nature.com/articles/s41586-024-07238-x